78 岁的陈奶奶因 “脑梗死后遗症” 长期卧床、鼻饲营养，本次因 “吸入性肺炎” 住院超 4 周，期间反复发热、呼吸道症状加重 —— 先后使用哌拉西林 - 他唑巴坦、莫西沙星及亚胺培南西司他丁钠治疗均失败。实验室检查显示其炎症指标持续升高（WBC 14.8×10⁹/L、N% 90%、PCT 2.8 ng/mL、CRP 120 mg/L），支气管肺泡灌洗液（BALF）培养提示碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRE）纯生长，且对头孢他啶 - 阿维巴坦耐药、仅对氨曲南 - 阿维巴坦敏感，最终诊断为 “产 MBL CRE 所致医院获得性肺炎（HAP）”。此类 “双重耐药” CRE 感染患者曾面临治疗选择极度有限的困境，而 2025 年 6 月 24 日国家药品监督管理局（NMPA）官网公示的消息为这类患者带来了希望：辉瑞公司研发的新型抗菌药物思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠）正式在华获批领牛策略，为 HAP 和呼吸机相关性肺炎（VAP）患者提供了新的治疗选择。
一、产 MBL CRE 感染：HAP/VAP 诊疗中的严峻挑战与沉重疾病负担
碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）是 HAP/VAP 患者中的重要致病菌，其产酶类型的差异化特征进一步加剧了诊疗难度。2024 年 CHINET 监测数据显示，临床分离的 CRE 在产酶类型上存在显著差异：碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO）和碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌（CR-ECL）主要产生金属 β- 内酰胺酶（MBL），分别有 78.4% 和 90.0% 的菌株产 MBL；而碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）则以产 KPC 型碳青霉烯酶为主，占比达 85.8%[1]。更值得关注的是，在 VAP 患者这一高危人群中，CRE 产酶特征呈现特殊分布 ——86.7% 的 CR-ECO 菌株产 MBL，65.4% 的 CRKP 菌株产 KPC [1]，这种分布特征直接影响治疗方案的选择。
展开剩余87%产 MBL 的 CRE 感染不仅诊疗难度大，更给患者带来了沉重的疾病负担，主要体现在高死亡率和长住院时间两大维度。系统文献综述结果显示，产 MBL 的 CRE 感染总死亡率高达 18.8%-57.0%[2]；意大利一项前瞻性观察研究进一步证实，在产 MBL 的 CRE 感染中，HAP/VAP 患者的死亡率最高，达 41.7%，显著高于血流感染（33.7%）[1]。中国的回顾性研究也发现，同时产 KPC 和 MBL 的 CRKP 所致血流感染的 30 天死亡率，比仅产 KPC 的 CRKP 高 23.5%（56.0% vs 32.5%）[2]。
住院时间延长则进一步加重了医疗资源消耗与患者经济负担。南非一项匹配病例对照研究显示，产 NDM-1 的 CRE 感染患者住院时间平均延长 30.7 天（44.0 天 vs 13.3 天，P<0.001），ICU 住院时间延长 24.2 天（32.5 天 vs 8.3 天，P<0.001）[2]；墨西哥的研究也得出相似结论，产 NDM-1 的 CRKP 感染患者住院时间延长 27.47 天（43.05±31.3 天 vs 15.58±14.4 天，P<0.001）[2]。泰国一项纳入 420 名 CRE 感染成年住院患者的回顾性队列研究更直观地展现了疾病负担：CRE 感染患者住院死亡率达 68.33%，肺炎是第二常见感染部位（45.47%），患者中位住院时间 31 天、中位医疗成本 10,435 美元，且机械通气（调整后 OR 2.33，95% CI 1.24-4.36，p=0.009）和高 SOFA 评分（调整后 OR 1.18，95% CI 1.07-1.30，p<0.001）是死亡的独立危险因素 [3]。
二、氨曲南阿维巴坦的创新性：覆盖全类别 β- 内酰胺酶，破解耐药难题
思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠）的核心优势在于其独特的抑酶谱设计，是国内首个且唯一可单药治疗产 MBL CRE 感染的 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂 [4]，其创新性体现在对 A、B、C、D 四类 β- 内酰胺酶的全面覆盖，完美应对 HAP/VAP 中 CRE 的耐药机制。
从作用机制来看，该复方制剂实现了 “互补协同”：阿维巴坦作为非 β- 内酰胺结构酶抑制剂，可有效抑制 A 类酶（如超广谱 β- 内酰胺酶 ESBLs、KPC）、C 类酶（如 AmpC 酶）及部分 D 类酶（如 OXA-48 酶）[5]；而氨曲南对 B 类酶（如 NDM、IMP、VIM 等 MBL）具有天然稳定性 [5]，这一特性是其他 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶 - 阿维巴坦）所不具备的。尤为关键的是，对于已对头孢他啶 - 阿维巴坦产生耐药的 KPC 突变菌株（如 KPC-31、KPC-33、KPC-35 和 KPC-62），氨曲南 - 阿维巴坦仍能保持高度敏感性 [6]，这为 HAP/VAP 患者中 “多重耐药” 菌株感染提供了解决方案。
从抗菌谱来看，氨曲南阿维巴坦明确适用于 HAP/VAP 的治疗，可覆盖肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合群、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、产酸克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌等 HAP/VAP 常见致病菌 [7]。体外研究数据显示，该制剂对全球收集的 CRE 菌株敏感性高达 99.6%，即使是对头孢他啶 / 阿维巴坦耐药的菌株，其敏感性仍达 98.9%[8]，这为临床疗效提供了坚实的体外基础。
三、氨曲南阿维巴坦治疗 HAP/VAP 的临床证据：从药效达标到生存获益领牛策略
氨曲南阿维巴坦在 HAP/VAP 治疗中的价值，已通过多项高质量研究证实，涵盖药效学目标达成率、临床治愈率及死亡率改善等关键临床终点，且在不同肾功能状态患者中均展现出稳定疗效。
1. 全肾功能覆盖：高联合药代动力学/药效学达标率（PTA）确保药效
联合药代动力学/药效学达标率（PTA）是评估抗菌药物药效学的核心指标，氨曲南阿维巴坦在 HAP/VAP 患者中，无论肾功能状态如何，均能实现超过 90% 的高 PTA。具体数据显示：肾功能亢进患者首次给药间隔及稳态 PTA 分别为 96.1% 和 95.9%；肾功能正常患者为 98.3% 和 98.4%；轻度肾功能损害患者表现更优，达 99.5% 和 99.9%；中度肾功能损害患者为 99.9% 和 98.9%；重度肾功能损害患者为 99.2% 和 97.5%；即使是终末期肾病（ESRD）患者，PTA 仍保持在 96.3%（首次给药间隔）和 96.6%（稳态）[9]。这一数据表明，该药物无需复杂剂量调整即可在各类肾功能患者中达到有效治疗浓度，特别适合 HAP/VAP 患者中常见的肾功能波动人群。
2. 临床治愈率：为多重耐药感染提供有效选择
多项 III 期研究证实，氨曲南阿维巴坦在 HAP/VAP 患者中展现出可靠的临床治愈率。REVISIT 研究显示，氨曲南 - 阿维巴坦联合甲硝唑（±MTZ）治疗包含产 MBL 的多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染时，全人群临床治愈率达 68.4%，与美罗培南联合硫酸黏菌素（±COL）组（65.7%）相当；在 HAP/VAP 亚组中，氨曲南 - 阿维巴坦组治愈率为 45.9%，略高于对照组（41.7%）[10]。另一项针对 HAP/VAP 亚组的分析也显示，氨曲南 - 阿维巴坦 ± 甲硝唑的治愈率（45.9%）优于美罗培南 ± 粘菌素组（36.4%）[11]。
对于产 MBL 的 CRE 感染这一 “难治性” 人群，氨曲南阿维巴坦的疗效更为突出。ASSEMBLE III 期研究显示，接受氨曲南 - 阿维巴坦治疗的产 MBL 革兰氏阴性菌感染患者（含 HAP/VAP 患者）临床治愈率达 41.7%，而接受最佳可用疗法（BAT）的患者治愈率为 0.0%[12]，充分体现了其在无替代治疗方案时的核心价值。
3. 死亡率改善：降低 HAP/VAP 患者死亡风险
生存获益是评估抗感染药物的关键终点，氨曲南阿维巴坦在降低 HAP/VAP 患者死亡率方面表现显著。REVISIT 研究数据显示，氨曲南 - 阿维巴坦 ±MTZ 组全人群 28 天全因死亡率为 4%，显著低于美罗培南 ±COL 组（7%），降低幅度达 42.9%；在 HAP/VAP 亚组中，这种优势更明显 —— 氨曲南 - 阿维巴坦组死亡率为 11%，对照组为 19%[10]。ASSEMBLE 研究进一步证实，氨曲南 - 阿维巴坦可降低产 MBL 感染患者 75% 的死亡风险（治疗组 28 天全因死亡率 8.3% vs BAT 组 33.3%）[12]，为 HAP/VAP 这类高死亡风险人群提供了生存保障。
四、指南共识推荐与临床意义：重塑 CRE 感染治疗格局领牛策略
氨曲南阿维巴坦的临床价值已获得权威指南的一致认可，成为产 MBL CRE 感染的首选治疗方案。《血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）》明确指出，对于产 MBL 的 CRE 感染者，可首选氨曲南 - 阿维巴坦 [4]；《细菌药物敏感试验执行标准和典型报告解读（第三版）（2025 版）》也将其推荐为产 MBL 肠杆菌目细菌感染（包括大肠埃希菌、克雷伯菌属等）的首选治疗方案之一 [4]。
从临床实践角度看，氨曲南阿维巴坦的获批与应用，彻底改变了 CRE 感染治疗的 “无药可用” 困境。此前，国内尚无针对产 MBL CRE 感染的特异性治疗药物，现有方案普遍存在敏感率低、药代动力学 / 药效学（PK/PD）不达标及安全性风险（如肾损伤、神经损伤）等问题 [8]。而氨曲南阿维巴坦不仅单药即可发挥强效抗菌作用，还能显著优化医疗资源利用 —— 数据显示，与传统方案相比，该药物可缩短患者 ICU 住院时间 3.5 天、机械通气时间 5 天 [13]，在减轻患者痛苦的同时，降低了医疗成本与 CRE 院内传播风险。
结语
思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠）在华的获批，为 HAP/VAP 患者尤其是产 MBL CRE 感染患者提供了 “救命药”，其全类别 β- 内酰胺酶覆盖的创新机制、全肾功能人群的稳定药效及降低死亡风险的临床证据，使其成为耐药菌感染治疗领域的重要突破。临床医生在应用时，应结合患者感染部位、病原菌耐药特征及肾功能状态合理用药，同时加强耐药监测，以延缓耐药性发展。未来，随着该药物在临床的广泛应用，有望进一步降低 HAP/VAP 的疾病负担，为感染性疾病诊疗带来新的希望。
参考文献
[1] 2024 年全年中国细菌耐药监测网报告
[2] Kanj SS, Kantecki M, Arhin FF, Gheorghe M. Epidemiology and outcomes associated with MBL-producing Enterobacterales: A systematic literature review. Int J Antimicrob Agents. 2025;65(4):107449. doi:10.1016/j.ijantimicag.2025.107449
[3] The burden of carbapenem-resistant Enterobacterales infection in a large Thai tertiary care hospital.
[4] 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）. 中华血液学杂志. 2025,46 (6): 390-402.
[5] β‐内酰胺类抗生素 /β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识 (2020 年版)
[6] Ding L, Shen S, Chen J, et al. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants: the new threat to global public health. Clin Microbiol Rev. 2023;36(4):e0000823. doi:10.1128/cmr.00008-23
[7] 注射用氨曲南阿维巴坦钠说明书（2025 年 06 月 24 日）
[8] Sader HS, Castanheira M, Kimbrough JH, Kantro V, Mendes RE. Aztreonam/avibactam activity against a large collection of carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) collected in hospitals from Europe, Asia and Latin America (2019-21). JAC Antimicrob Resist. 2023;5(2):dlad032. Published 2023 Mar 22. doi:10.1093/jacamr/dlad032
[9] Xie R, Rogers H, Chow JW, Soto E, Raber SR. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling to optimize aztreonam-avibactam dose regimens for adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69(8):e0195024. doi:10.1128/aac.01950-24
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[11] Yuan J, et al. Presented at: IDWeek 16-19 October 2024 Los Angeles, CA.
[12] Daikos, George L et al. Aztreonam-avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gram-negative pathogens: a Phase 3 randomized trial (ASSEMBLE). JAC-antimicrobial resistance vol. 7,4 dlaf131. 28 Jul. 2025
[13] Falcone M领牛策略, Giordano C, Leonildi A, et al. Clinical Features and Outcomes of Infections Caused by Metallo-β-Lactamase-Producing Enterobacterales: A 3-Year Prospective Study From an Endemic Area. Clin Infect Dis. 2024;78(5):1111-1119. doi:10.1093/cid/ciad725
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